专家述评：垂体腺瘤卒中：问题与争议-神经病学俱乐部

垂体腺瘤卒中是指腺瘤出血或缺血坏死引起的临床综合征。文献中对其的定义较混乱。其临床表现各异，诊断和治疗意见也不一致。《尤曼斯神经外科学》第五版中的定义为“突然发生、后果严重的急性垂体出血或梗死”。常见的表现有突发头痛、视力损害、视野缺损、眼肌麻痹，甚至意识改变。部分病例缺乏典型的临床表现怒龙战记3，常被忽视高邮龙吸水。本文现针对一些争议性问题进行梳理并提出如下若干建议。一、垂体腺瘤卒中的定义
在英文文献中，多使用pitiutary apoplexy来表达垂体卒中，不分腺瘤和垂体，从广义上表示带瘤垂体和非瘤垂体的梗死、坏死或出血。也有少数使用“pitiutary tumor apoplexy”、“apoplexy of macroadenoma”、“apoplexy in pituitary macroadenaoma”等。所谓卒中，指的是出现急性而严重的血管事件的系列症状，是针对临床表现的诊断，并没有特指是哪种病因或机制。但是，现代MRI技术发现了一些没有明确症状或症状不典型的垂体肿瘤出血、囊变和液平面形成等现象，随之将这些也划归“卒中”，并定义为亚临床型卒中，也有人称为慢性卒中或隐匿性卒中，发现时即已处于亚急性期或慢性期。这些应属于广义上的垂体卒中，因为没有相应的症状，所以不是真正意义上的垂体卒中。神经外科医生所关注的是单纯的垂体腺瘤本身的卒中，不包括席汉综合征等单纯垂体出血的情况，因此普遍使用垂体腺瘤卒中这一称谓。二、垂体腺瘤卒中的病因与机制
1. 发病情况：在刘赫等统计的664例患者中，垂体腺瘤卒中的发生率为31.78％。而在肖德勇等的209例患者中，液-液平面出现率为23.0％。这些数据均高于通常所说的10％-15％，其中主要是出血。有人认为垂体腺瘤出血是颅内原发性肿瘤中比例最高的沐灵山。这些数据统计的差异，可能与纳入标准不统一有关。
2. 致病因素：垂体腺瘤出血或梗死大多数是自发性的，文献中对其发病因素做了许多推论，主要有：头部外伤、血管造影术、放射治疗、高血压、冠心病、动脉粥样硬化、妊娠、人工月经、长期服用溴隐亭、氯丙嗪、雌激素等药物、大剂量抗凝、溶栓治疗、血小板减少、酗酒、蝶窦炎、打喷嚏、人工呼吸、低血压、外科手术等。还有报道卒中发生于一些垂体内分泌试验者。有研究认为，催乳素腺瘤最易出现卒中囊变，可能与多巴胺类药物治疗后导致肿瘤缩小和坏死有关。这些因素均属于外因，肿瘤卒中的内因更为关键，包括血管的构筑及其成熟度、鞍内压力、肿瘤增长的速度和侵袭性等李林沛。有不少研究提示卒中多发于无功能型腺瘤，推测与无功能型腺瘤本身就多见有关，其在垂体腺瘤中约占30％；另外，无功能型腺瘤因为缺乏内分泌症状因而发现时往往体积已经较大，明显压迫穿经鞍隔孔的垂体中动脉和门静脉。垂体肿瘤越大，发生卒中的风险就越高（但并非所有的巨大腺瘤均会发生卒中，分泌性小腺瘤也可发生卒中，尤其是催乳素型微腺瘤）。
3. 发病机制：关于垂体腺瘤发病机制的假说众多，其中出血性垂体腺瘤卒中主要有：（1）肿瘤生长过快，瘤内缺血坏死后继发出血；（2）腺瘤内血管增多，形成不规则血窦，窦壁菲薄，基膜不完整；（3）瘤体增大致瘤内局部压力增高（未突破垂体窝）；（4）海绵窦内压力上升，瘤内静脉回流受阻，瘤内动脉压力亦高，使之破裂出血（肿瘤侵入海绵窦、喷嚏、咳嗽、用力大便等）。垂体腺瘤梗死的机制有：（1）垂体门脉系统独特的血供；（2）腺瘤向鞍上扩展时，垂体中动脉在鞍隔孔处受压迫，致肿瘤血供障碍继发坏死。多数学者认为，上述因素可能不是独立起作用，而是联合作用。不少病例明确为较单纯的肿瘤出血，有些病例中出血与梗死共存，只有少数病例是单纯的大面积肿瘤梗死。虽然出血与梗死的因果关系很难理顺，但有一点可以肯定，正如脑栓塞容易继发脑出血一样，大面积垂体腺瘤梗死容易继发出血。而暴发性肿瘤出血可合并部分肿瘤的坏死，但尚不能说明此出血为肿瘤梗死所致。
4. 梗死起因：王镛斐等将典型垂体腺瘤卒中（起病急骤者）的病程分为早期梗死出血期和后期坏死期，认为其发病早期以肿瘤梗死和继发性出血两种情况并存为特点，影像学上半数以上MRI提示肿瘤出血；临床表现为突发剧烈头痛，伴有恶心、呕吐，还可伴有视力急剧下降、鞍旁多支颅神经受累等；手术中所见以出血为主。在发病后期出血吸收，影像学上以坏死为特点，手术所见以淡黄色豆渣样坏死组织为主。但是，笔者等也遇到过一些急性起病的卒中患者表现为完全性肿瘤梗死。任铭等报道7例垂体腺瘤凝固性坏死，在手术中未见出血和囊变，病理上以梗死为主或单纯梗死，其中急性起病2例，亚急性起病5例，发病时间为3-21d；在CT平扫片上，呈现鞍区稍高密度影6例，等密度团块中混杂点状高密度影1例。我们复习了一些文献中的垂体腺瘤梗死图片，并结合自身收治的病例，发现这些大面积梗死的肿瘤，直径绝大部分为15-30mm，均未突破鞍底和两侧的海绵窦内侧壁，部分肿瘤存在经鞍隔孔的向上凸起，但上凸并不多。提示急性垂体腺瘤梗死的发生，可能与鞍内高压有关，瘤内出血应该是梗死所继发的。
亚临床型卒中可能不太一样，存在着长期慢性的病理过程，如慢性缺血、自发性坏死、少量甚至反复出血等，还有待进一步探讨。在一些巨大型腺瘤（直径≥4cm）中，存在多个囊腔并液平面形成，而且其大小和信号基本一致，说明是同步发生的，可能与肿瘤绝对或相对缺血有关，绝对缺血的证据是囊变且液平面多数位于腺瘤的上部。
5. 肿瘤卒中的内因研究：贾旺等通过定量PCR检测垂体腺瘤中的血管内皮生长因子（VEGF）剪接变体VEGF165及其受体VEGFR的表达水平，发现无功能型垂体腺瘤的VEGF和VEGFR-3的表达下降与肿瘤卒中有关。韩韬等发现卒中组垂体腺瘤的增殖细胞核抗原（PCNA）阳性表达率显著高于非卒中组。杨允学等使用免疫组化法检测催乳素腺瘤的PCNA，发现其在卒中组的表达明显高于对照组，说明卒中腺瘤的侵袭性高于非卒中者，瘤内处于增殖周期的细胞显著多于非卒中组。这些研究似乎都在说明一个问题千本共，即垂体腺瘤是因为内在的生物特性导致了卒中，外因都是辅助的。三、垂体腺瘤卒中的疾病进程
1. 临床分型：垂体腺瘤卒中的病情有明显的个体差异，每个患者卒中的范围、进展速度及造成的危害是有区别的。目前的分型有典型卒中和不典型卒中、出血性卒中和缺血性卒中、临床型卒中和亚临床卒中、爆发型和寂静型等。
还有一些更为详尽的分型，如分为急性型（1d-1周）、亚急性型（1-12周）和寂静型。刘赫等分为5型：（1）卒中急性起病型（爆发型）：无垂体腺瘤病史，因卒中就诊而发现垂体腺瘤和垂体腺瘤卒中；（2）卒中加重型（急性型）：有明确垂体腺瘤病史僵尸福星，近期急性加重；（3）卒中潜在型（寂静型）：无垂体腺瘤病史，有“垂体腺瘤”表现，而无急性加重症状，因疑似垂体腺瘤检查而发现卒中；（4）卒中意外型（意外型）：无垂体腺瘤病史，无垂体腺瘤卒中的临床表现，在影像学检查中意外发现；（5）卒中术后型（术后型）：有垂体腺瘤手术史，卒中发生率为40.32％，手术史可能是发生卒中的重要因素。魏宇魁等分为4型：I型（暴发性卒中）：出血迅猛，血量大，直接影响下丘脑画家和牧童，伴有脑水肿及明显颅高压，3h内即出现明显视力视野障碍，意识障碍进行性加重，色迷心窍直至昏迷、死亡；II型（急性卒中）：出血较迅猛，量较大，视野障碍，眼肌麻痹或意识障碍，24h达到高峰，随后症状无继续加重倾向，但占位效应明确；III型（亚急性卒中）：出血较缓慢，视力障碍或眼肌麻痹，无脑膜刺激征及意识障碍；IV型（慢性卒中）：出血量少，无周围结构受压表现，往往在CT、MRI检查时偶尔发现。其中爆发性卒中属于神经外科急症，后两型属于亚临床卒中。这些分型大同小异，为了便于记忆和实用，可以简化为爆发性、急性、亚急性和慢性4类。
2. 进展时期的影像判断：垂体腺瘤出血性卒中的MRI信号与出血的期龄密切相关，按病程可分为急性期（2d内）、亚急性期（3-14d）和慢性期（15d及以上）3型：急性期出血呈凝块状或暗红色液体，其MRI-T1 FLAIR表现为等信号瘤体中有不规则高信号，有时呈靶心征；亚急性期在T1 FLAIR上多表现为不均匀或均匀的等高信号，部分可呈环状高信号（由血肿周围最早出现的细胞内正铁血红蛋白形成）或分层现象（红细胞破裂释放其内容物所致）；慢性期T1 FLAIR表现多样，可呈均匀等低信号（术中多为清亮或淡黄色囊液或坏死无结构物质），也可呈高信号（可能与慢性少量出血有关，CT呈低密度）或不均匀信号（高信号出血区与低信号坏死囊变区相互混杂），部分尚可见囊腔内液平面形成（MRI-T2WI多见，上层多呈高信号，下层为低信号）。MRI梯度回波T2加权成像可识别急性和陈旧性出血，有助于垂体腺瘤出血的评估。
3. 囊变与液平面的分期：垂体腺瘤坏死性囊液MRI表现一般为长T1、长T2信号。囊变无液平面者，病史一般较长，其形成的原因可能有：（1）肿瘤出血后尚处于亚急性早期，囊液呈淡暗红色，还未出现液化沉淀；（2）瘤体内缺血坏死，囊液大多呈淡黄色或无色清亮；（3）瘤内出血晚期，含铁血黄素已基本吸收而呈一囊腔。囊变伴液平面形成者，大部分在就诊前短期内有症状复发或急性加重，术中囊液大多呈暗红色，这是由于瘤内出血处于亚急性晚期，液化的血液成分沉淀，或者既有囊腔内再发少量出血所致。四、垂体梗死的临床评估与处理
垂体腺瘤梗死仅见于零星的报道。宋业纯等报道2例无功能型垂体腺瘤并梗死性卒中，其中一例主诉“突发头晕10d，左眼睑下垂7d”：另一例“突发头痛、右侧视力下降伴右侧眼睑轻度下垂7d”，均存在近期病情变化，均处于亚急性期，CT显示密度不高。均经蝶窦入路手术，切除“灰黄色、质软、无血供、似泥土状”或“灰黄色、质软、有少许血供”的肿瘤组织，术后1周内眼睑下垂改善，病理均提示肿瘤组织坏死，均于术后1个月左右出现肾上腺皮质功能减退，需要激素替代治疗一段时间。任铭等报道的7例中，全垂体功能低下4例，仅性腺轴功能低下1例，正常2例；MRI平扫显示以短T1为主的混杂信号6例，短T2低信号环5例，增强扫描均见周边强化；均经蝶手术治疗，见黄白色豆渣样物6例，沙砾样固体组织1例；3例动眼神经麻痹者术后均3个月恢复正常；7例术后均行激素替代治疗，1例术后2个月死于垂体危象武林立志传，其余6例激素替代3-19个月后恢复正常。这类梗死灶的中央为机化的血凝块或坏死的肿瘤组织，而周边的强化环代表正常垂体或有活性的肿瘤组织。垂体腺瘤急性或亚急性梗死后，必将严重压迫周围的垂体组织，可能有部分垂体组织本身也发生了梗死，因此才会有术后迟发性的腺垂体功能下降，术后肿瘤也不易复发。为了尽快消除鞍内高压，保护垂体和受累的颅神经，必须尽快手术，并做激素替代准备。五、治疗
垂体腺瘤卒中的治疗仍有一些争议，多数学者主张应尽早手术，目的是消除占位，缓解对垂体组织和颅神经的压迫。视觉减退和意识水平下降是手术减压的明确指征。虽然有的病例可能无法全切除肿瘤，但手术有利于视觉和内分泌功能恢复。下述情况需快速减压：视野突然缩小，严重和（或）快速的视力下降，因脑积水导致神经功能恶化。手术的方式以经蝶入路手术最常用，术中的困难在于如何识别和保护已经变性、变色的垂体组织。开颅手术一般只应用于合并广泛的脑出血，或肿瘤向鞍上扩展显著者。
据报道，有的垂体腺瘤卒中后，囊腔会很快地自然缩小，有的肿瘤甚至可以在卒中后白愈。因此，有些作者认为，若选择手术治疗垂体卒中，应尽量在发病后8d内手术，否则可以等待，随访MRI，监测其自行吸收情况童怀伟。甚至有人认为，少数症状轻、眼肌麻痹稳定的患者，李允熹完全可考虑保守治疗。关于哪些卒中患者需要急诊手术，哪些可以选择性手术，甚至保守治疗，Jho等提出了一套简洁的复合分级系统：根据临床表现将患者分为5个等级，等级与肿瘤体积、海绵窦侵袭、鞍上扩展、需要激素替代治疗等相关，并发现62％-68％的高等级患者需长期激素替代治疗，低等级患者则为0％-23％。不少作者也报道了急性垂体卒中手术的经验，认为尽早手术将改善预后，1周内手术对视力视野改善最显著。对于亚临床型卒中，也有不少经蝶窦入路手术治疗的报道，都肯定了经蝶窦入路手术的安全性和有效性。
我们主张：对于有明显卒中症状的垂体梗死、出血或囊变，均宜积极手术，甚至急诊手术，以免贻误时机而遗留严重后遗症；若卒中症状较轻解学恭，也可于3-7d内手术；而对于无卒中症状者，除了催乳素腺瘤，均宜积极择期手术；对于催乳素腺瘤的出血、囊变，除非病情凶险，手术均宜持慎重态度，因为多数病例继续行药物治疗可能仍然有效，若贸然对巨大型催乳素腺瘤患者实施手术，存在难以控制出血的可能。而多巴胺受体激动剂可使大部分催乳素腺瘤患者的神经症状快速缓解，故只在出现急性并发症、药物治疗无效或进行性生长时，才考虑手术。
典型的垂体腺瘤卒中，特别是影像学上提示全瘤出血或明显梗死者，必定损害垂体功能，在术前即可出现腺垂体功能受损和尿崩，因此术前就要给予大剂量糖皮质激素，纠正水和电解质紊乱，术后要做好长期内分泌水平检测和激素替代的工作，关注迟发性腺垂体功能低下。在刘赫等的211例垂体卒中报道中，内分泌功能低下者占66.67％，血肌酐低下占44.34％，尿崩占4.34％，值得关注。此外，凡是垂体功能已经明显受损者，术后对于残留的肿瘤组织不宜急于行放射治疗，应静观是否增长，否则很可能进一步加重内分泌功能受损。
中华神经医学杂志2017年2月第16卷第2期
作者：王守森 肖德勇（南京军区福州总医院神经外科）

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